Структурные и сигнальные механизмы TAAR1, обеспечивающие разработку предпочтительных агонистов

Рецептор, ассоциированный со следовыми аминами 1 (TAAR1), распознает спектр эндогенных аминсодержащих метаболитов, опосредуя разнообразные психологические функции, и используется для лечения шизофрении без побочного эффекта каталепсии. В данном исследовании систематически охарактеризованы сигнальные свойства активации TAAR1 и представлены девять структур TAAR1-Gs/Gq в комплексе с эндогенными аминсодержащими метаболитами, клиническими препаратами и синтетическими соединениями. Эти структуры выявили первичный аминный распознающий карман, содержащий консервативный кислотный остаток D3.32 для консервативного распознавания аминов, и «двойной» тумблерный переключатель для активации рецептора, а также показали, что воздействие на специфические остатки во втором связывающем кармане позволяет модулировать предпочтение сигнального пути. Помимо традиционной Gs-сигнализации, индуцированной лекарственными средствами, активация Gq эндогенными аминсодержащими метаболитами или синтетическими соединениями полезна для лечения шизофрении.