Открытие VU6053371/BI03738809: первый в классе селективный и проникающий в ЦНС положительный аллостерический модулятор mGlu₃ с эффективностью в доклинической модели когнитивных функций

В статье описан процесс открытия и оптимизации первого селективного положительного аллостерического модулятора (PAM) метаботропного глутаматного рецептора подтипа 3 (mGlu₃), проникающего через гематоэнцефалический барьер. На основе исходного соединения VU6048261 с плохими фармакокинетическими свойствами путём направленного химического синтеза было получено соединение VU6053371/BI03738809 с улучшенным связыванием с белками и доклиническими фармакокинетическими параметрами у крыс. В тесте распознавания новых объектов (NOR) соединение показало дозозависимый эффект, начиная с 3 мг/кг перорально, с чёткой связью между свободной концентрацией в мозге и фармакодинамической эффективностью. Авторы делают вывод, что селективная активация mGlu₃ представляет собой новый механизм для коррекции когнитивных нарушений, связанных с шизофренией и другими нейродегенеративными заболеваниями.