Даригабат и субтип-селективная модуляция ГАМК-А-рецепторов: фармакология, клиническая разработка и проблемы трансляции

Даригабат — селективный положительный аллостерический модулятор ГАМК-А-рецепторов, нацеленный на субъединицы α2, α3 и α5. Цель разработки — сохранить анксиолитический и противосудорожный эффекты при снижении седации и когнитивных нарушений, связанных с α1-субъединицей. Обзор 20 доклинических и клинических исследований показал, что даригабат обладает дозопропорциональной фармакокинетикой и высокой проникающей способностью в мозг. В доклинических моделях подтверждена активность, однако в клинических испытаниях выявлена неоднородная и противоречивая эффективность. При повторном применении у пациентов возникали дозозависимые нежелательные явления со стороны центральной нервной системы, включая сонливость, психомоторное замедление и когнитивные нарушения. Таким образом, исключение действия на α1-субъединицу снижает, но не устраняет полностью побочные эффекты со стороны ЦНС.