Действие антипсихотических препаратов, новые мишени для лечения и несостоятельность текущих дизайнов клинических испытаний при оценке новых молекул-мишеней

За 65 лет после открытия антипсихотиков гипотеза дофамина связала гипердофаминергическое состояние с психозом. Антагонисты D2 эффективно купируют позитивные симптомы, но не когнитивные и негативные дефициты. Доклинические модели показывают, что гиперактивность гиппокампа и потеря торможения парвальбумин-положительных ГАМК-нейронов ведут к дисрегуляции дофаминовой системы. Антипсихотики вызывают деполяризационный блок дофаминовых нейронов, нормализуя гиперактивность, но не корригируя гиппокампальную дисфункцию. Новые мишени включают ГАМК-α5-положительные аллостерические модуляторы и эвенамид, нацеленные на гиппокампальную гипервозбудимость. Неудачи клинических испытаний, как с помаглуметадом, могут быть следствием предшествующей экспозиции к антагонистам D2, вызывающей пострецепторную суперчувствительность.