Идентификация нового класса селективных, структурно отличных негативных аллостерических модуляторов GluN2A с помощью виртуального скрининга

GluN2A-содержащие NMDA-рецепторы вовлечены в нейропсихиатрические расстройства, а нокаут по GluN2A у мышей вызывает анксиолитический и антидепрессантоподобный фенотип. Разработка селективных антагонистов GluN2A затруднена из-за проблем со специфичностью и фармакологическим профилем. Известные негативные аллостерические модуляторы, такие как TCN-201, обладают высокой селективностью, но имеют плохую растворимость и чувствительность к глицину, а их аналоги (например, MPX-007) непригодны для in vivo из-за эффлюксного дефекта, связанного с сульфонамидной группой. С помощью виртуального скрининга сайта связывания MPX-007 авторы идентифицировали новый структурно отличный класс GluN2A-отрицательных аллостерических модуляторов, а оптимизированное соединение 6m показало улучшенный in vitro профиль.

**Выводы:** ВИВОД: Виртуальный скрининг и оптимизация позволили создать соединение 6m — первый негативный аллостерический модулятор GluN2A, пригодный для использования in vivo, что открывает путь к доклиническому изучению роли GluN2A в тревожных и депрессивных состояниях.