Клинические исследования Нейробиология и нейрохимия Нейродегенеративные заболевания

Ковалентное таргетирование РНК малыми молекулами при болезни Альцгеймера: вычислительные стратегии, проблемы и возможности

Kumar V · Arulsamy S · Sharma S

Журнал Drug Discov Today
Время чтения 1 мин
Теги
болезнь альцгеймера амилоид бета тау белок нейровоспаление рнк таргетирование ковалентный докинг молекулярная динамика ии скрининг
В статье рассматривается новый подход к терапии болезни Альцгеймера — ковалентное связывание малых молекул с патогенными структурами РНК. Авторы подчёркивают, что дисфункция РНК является вышестоящим драйвером патологии, влияя на продукцию амилоида-β, баланс изоформ тау-белка и нейровоспаление через аберрантный сплайсинг, активность некодирующих РНК и эпитранскриптомные модификации. Анализируется сочетание методов ковалентного докинга, молекулярной динамики и ИИ-скрининга для поиска электрофильных связывающих РНК агентов, на примере регуляторного элемента сплайсинга экзона 10 тау-белка и 5'-UTR белка-предшественника амилоида. Обсуждаются детерминанты нуклеофильной реактивности в свёрнутой РНК, электрофильные модули с доказанной РНК-реактивностью, а также барьеры селективности, доставки в мозг и трансляционной валидации.

В статье рассматривается новый подход к терапии болезни Альцгеймера — ковалентное связывание малых молекул с патогенными структурами РНК. Авторы подчёркивают, что дисфункция РНК является вышестоящим драйвером патологии, влияя на продукцию амилоида-β, баланс изоформ тау-белка и нейровоспаление через аберрантный сплайсинг, активность некодирующих РНК и эпитранскриптомные модификации. Анализируется сочетание методов ковалентного докинга, молекулярной динамики и ИИ-скрининга для поиска электрофильных связывающих РНК агентов, на примере регуляторного элемента сплайсинга экзона 10 тау-белка и 5'-UTR белка-предшественника амилоида. Обсуждаются детерминанты нуклеофильной реактивности в свёрнутой РНК, электрофильные модули с доказанной РНК-реактивностью, а также барьеры селективности, доставки в мозг и трансляционной валидации.

**Выводы:** Ковалентное таргетирование РНК представляет собой перспективную стратегию для болезни Альцгеймера, позволяющую достигать устойчивого связывания с патогенными РНК-структурами. Вычислительные подходы, включая ковалентный докинг и ИИ-скрининг, способны ускорить идентификацию таких соединений, однако ключевыми препятствиями остаются селективность, проникновение через гематоэнцефалический барьер и клиническая валидация.